Kunnen psychedelica antidepressieve effecten hebben zonder dat patiënten daarbij een intense psychedelische ervaring hoeven door te maken? Nieuw onderzoek in Nature Neuroscience brengt die mogelijkheid opnieuw een stap dichterbij.
Wetenschappers ontdekten een specifieke signaalroute van de serotonine-2A-receptor die bij muizen langdurige antidepressantachtige effecten kan veroorzaken, terwijl sterke hallucinatie-achtige gedragsreacties beperkt blijven. De studie verscheen op 23 oktober.
Eén receptor, verschillende signalen
Psychedelica zoals LSD en psilocybine werken vooral via de 5-HT2A-receptor in de hersenen.
Die receptor kan echter verschillende interne signaalroutes activeren. De onderzoekers richtten zich specifiek op een route waarbij het eiwit β-arrestin betrokken is.
Uit hun experimenten bleek dat juist deze signaalroute een belangrijke rol lijkt te spelen bij langdurige antidepressantachtige effecten.
Dat is interessant omdat de klassieke psychedelische effecten via andere delen van hetzelfde receptorsysteem kunnen verlopen.
Lage doses LSD en psilocybine
De onderzoekers testten onder meer herhaalde lage doses LSD en psilocybine bij muizen.
Bij LSD zagen zij dat herhaalde lage doses langzaam konden leiden tot een hoge bezetting van de 5-HT2A-receptor zonder dezelfde sterke piekconcentratie te veroorzaken als één grote dosis.
Die aanpak activeerde langdurig de β-arrestin-route, terwijl typische psychedelica-gerelateerde gedragsreacties minder duidelijk aanwezig waren.
Ook bij cynomolgus-apen zagen de onderzoekers geen duidelijke gedragsverstoring bij bepaalde experimentele doseringsschema’s.
Nieuw molecuul ontworpen
Naast bestaande psychedelica ontwikkelde het team ook nieuwe moleculen die specifiek zijn ontworpen om bepaalde signaalroutes van de 5-HT2A-receptor te activeren.
Een van die stoffen liet in muizen langdurige antidepressantachtige effecten zien zonder de sterke gedragsreacties die normaal als indirecte maat voor hallucinogene activiteit worden gebruikt.
Het uiteindelijke doel is om geneesmiddelen te ontwikkelen die een deel van de therapeutische eigenschappen van psychedelica behouden, maar makkelijker inzetbaar zijn binnen reguliere zorg.
Nog geen bewijs bij patiënten
De resultaten zijn veelbelovend, maar bevinden zich nog duidelijk in de preklinische fase.
Gedragsmodellen bij muizen zijn geen depressiebehandeling bij mensen en ook het ontbreken van bepaalde gedragsreacties bewijst niet automatisch dat een middel bij mensen volledig niet-hallucinogeen zal zijn.
Klinisch onderzoek moet daarom nog uitwijzen of dezelfde signaalroute veilig en effectief kan worden benut bij patiënten.
Conclusie
Het nieuwe Nature Neuroscience-onderzoek suggereert dat de langdurige antidepressantachtige werking van psychedelica mogelijk gedeeltelijk kan worden losgekoppeld van hun sterke perceptuele effecten.
Als dat uiteindelijk ook bij mensen blijkt te werken, kan dit de deur openen naar een nieuwe generatie psychedelisch geïnspireerde medicijnen die makkelijker binnen reguliere psychiatrische zorg kunnen worden gebruikt.
Bron: Nature Neuroscience
