De werking van psilocybine in de hersenen blijkt mogelijk complexer dan gedacht. Psychedelicaonderzoek richt zich traditioneel vooral op neuronen en serotonine-receptoren, maar nieuw onderzoek wijst op een opvallende rol voor astrocyten: hersencellen die jarenlang vooral werden gezien als ondersteunend personeel van neuronen.
Een nieuwe studie, gepubliceerd op 5 november in Experimental & Molecular Medicine, laat zien dat psilocybine veranderingen kan veroorzaken in deze astrocyten en daarmee invloed kan hebben op communicatie binnen een belangrijk beloningsgebied van de hersenen.
Niet alleen serotonine-2A
Wanneer over psilocybine wordt gesproken, komt vrijwel altijd dezelfde receptor voorbij: 5-HT2A.
Psilocine, de actieve metaboliet van psilocybine, activeert deze serotonine-receptor en veroorzaakt daarmee een groot deel van de kenmerkende psychedelische effecten.
Maar een receptor vertelt niet het volledige verhaal.
De onderzoekers wilden begrijpen hoe activatie van het psychedelische systeem uiteindelijk doorwerkt in andere hersencircuits.
Daarbij richtten zij zich op de nucleus accumbens.
Dit hersengebied speelt een belangrijke rol bij motivatie, beloning, emotie en verslavingsgedrag.
Psilocybine verlaagt remmende GABA-signalen
De onderzoekers ontdekten dat psilocybine en verschillende chemisch verwante tryptamines de neuronale activiteit binnen de nucleus accumbens verhoogden.
Tegelijkertijd nam de hoeveelheid extracellulair GABA af.
GABA is een van de belangrijkste remmende neurotransmitters in het brein.
Je kunt het enigszins zien als een remsysteem: wanneer GABA-signalen sterk zijn, wordt activiteit van bepaalde zenuwcellen afgeremd.
Minder GABA kan daardoor betekenen dat neuronen gemakkelijker actief worden.
Volgens de onderzoekers lijkt juist die afname van de remmende GABA-tone samen te hangen met gedragseffecten die kenmerkend zijn voor psilocybineachtige stoffen.
Astrocyten blijken actief mee te doen
Het interessantste deel van de studie gaat echter over astrocyten.
Astrocyten zijn geen neuronen en versturen zelf niet op dezelfde klassieke manier elektrische signalen.
Lange tijd werden ze vooral beschouwd als cellen die neuronen voeden, afvalstoffen opruimen en de chemische omgeving stabiel houden.
Dat beeld is de afgelopen jaren sterk veranderd.
Wetenschappers weten inmiddels dat astrocyten actief invloed kunnen uitoefenen op communicatie tussen neuronen.
De nieuwe studie suggereert dat psilocybine ook de genetische activiteit binnen deze astrocyten verandert.
Genen voor GABA-transport veranderen
De onderzoekers ontdekten veranderingen in genexpressie die betrokken is bij het transport en de regulering van GABA.
Dat biedt een mogelijke verklaring voor de lagere extracellulaire GABA-niveaus die na psilocybine werden gemeten.
De gedachte is dat psilocybine dus niet uitsluitend rechtstreeks neuronen beïnvloedt.
Het middel kan mogelijk ook ondersteunende hersencellen veranderen, die vervolgens bepalen hoeveel remmende neurotransmitter rondom neuronen aanwezig is.
Daardoor ontstaat een indirect mechanisme waarmee psychedelica hele hersencircuits kunnen beïnvloeden.
Nucleus accumbens is interessant voor depressie en verslaving
De keuze om juist dit hersengebied te onderzoeken is niet toevallig.
De nucleus accumbens is sterk betrokken bij beloning en motivatie.
Bij depressie kan dit systeem minder gevoelig worden, waardoor mensen minder plezier of motivatie ervaren.
Binnen verslaving kan hetzelfde circuit juist overmatig reageren op drugsgerelateerde beloningen en signalen.
Omdat psilocybine momenteel wordt onderzocht voor zowel depressie als verschillende vormen van verslaving, kan beter begrip van dit hersengebied uiteindelijk helpen verklaren waarom psychedelica bij sommige patiënten langdurige veranderingen lijken te veroorzaken.
De nieuwe studie bewijst die therapeutische link echter nog niet.
Onderzoek vergelijkt ook synthetische tryptamines
De onderzoekers bestudeerden niet alleen psilocybine.
Ook verschillende synthetische tryptamines met vergelijkbare chemische structuren werden getest.
Daarbij bleek dat stoffen die gedragseffecten veroorzaakten die op psilocybine lijken ook vergelijkbare veranderingen in de nucleus accumbens opleverden.
Dat is interessant voor de farmaceutische industrie.
Bedrijven proberen momenteel nieuwe psychedelisch geïnspireerde moleculen te ontwikkelen die mogelijk therapeutische effecten behouden maar korter werken of minder sterke hallucinaties veroorzaken.
Wanneer onderzoekers precies begrijpen welke hersenroutes nodig zijn voor verschillende effecten, kunnen zulke stoffen theoretisch gerichter worden ontworpen.
Hersencellen werken meer als netwerk dan als losse schakelaars
Het onderzoek sluit aan bij een bredere verandering binnen de neurowetenschappen.
Het brein wordt steeds minder bekeken als een verzameling neuronen die individueel signalen versturen.
Ondersteunende cellen, immuuncellen en de chemische omgeving rond neuronen blijken allemaal invloed te hebben op hoe hersennetwerken functioneren.
Voor psychedelica kan dat bijzonder belangrijk zijn.
Een van de opvallendste eigenschappen van psilocybine is immers dat een relatief korte blootstelling soms samenhangt met veranderingen die veel langer duren dan het middel zelf in het lichaam aanwezig blijft.
Veranderingen in genexpressie en ondersteunende hersencellen zouden theoretisch een onderdeel van dat langdurige effect kunnen vormen.
Nog vooral fundamenteel onderzoek
Toch is voorzichtigheid belangrijk.
De nieuwe studie is vooral mechanistisch en preklinisch.
De resultaten bewijzen niet dat veranderingen in astrocyten verantwoordelijk zijn voor antidepressieve effecten van psilocybine bij mensen.
Ook kan uit het onderzoek niet worden geconcludeerd dat beïnvloeding van GABA automatisch therapeutisch gunstig is.
De hersenen bestaan uit complexe netwerken waarin dezelfde verandering afhankelijk van locatie en situatie totaal verschillende gevolgen kan hebben.
Klinisch onderzoek zal daarom nodig zijn om te bepalen of dit mechanisme ook bij mensen relevant is.
Mogelijke nieuwe richting voor psychedelische medicijnen
Toch opent de studie een interessante nieuwe onderzoeksrichting.
Als astrocyten daadwerkelijk een belangrijke schakel zijn in de werking van psilocybine, kunnen toekomstige medicijnen mogelijk specifiek proberen die processen te beïnvloeden.
Dat zou betekenen dat onderzoekers niet alleen nieuwe stoffen ontwerpen die aan serotonine-receptoren binden, maar ook kijken naar wat daarna in ondersteunende hersencellen gebeurt.
De zoektocht naar psychedelische medicijnen verschuift dan van één receptor naar een veel groter biologisch netwerk.
Conclusie: de trip zit mogelijk niet alleen in neuronen
Psilocybineonderzoek heeft jarenlang sterk gedraaid om serotonine-receptoren op neuronen.
De nieuwe studie laat zien dat dat waarschijnlijk slechts een deel van het verhaal is.
Astrocyten lijken mee te veranderen nadat psilocybine actief wordt en kunnen daarmee invloed uitoefenen op het GABA-systeem en de activiteit binnen de nucleus accumbens.
Dat betekent nog niet dat wetenschappers precies begrijpen hoe psilocybinetherapie werkt.
Integendeel.
Hoe meer onderzoekers ontdekken, hoe duidelijker wordt dat de werking van psychedelica waarschijnlijk niet terug te brengen is tot één receptor of één hersengebied.
Bron: Experimental & Molecular Medicine
